Se caracteriza el papel de la proteína perforadora de poros de la membrana mitocondrial en la apoptosis

Crédito: wir0man/Getty Images

Un equipo de investigación internacional encabezado por científicos del Consejo de Instalaciones Científicas y Tecnológicas (STFC, por sus siglas en inglés) de la fuente de muones y neutrones pulsados ​​de ISIS ha caracterizado por primera vez un mecanismo molecular único involucrado en las primeras etapas de la muerte celular programada, la apoptosis, un proceso que juega un papel crucial en la prevención del cáncer.

Utilizando técnicas que incluyen reflectometría de neutrones con resolución temporal y espectroscopia infrarroja transformada de Fourier, los investigadores pudieron determinar cómo la proteína proapoptótica Bax interactúa con la membrana externa mitocondrial (MOM) en la que crea poros. Los hallazgos podrían tener implicaciones para futuras investigaciones sobre el cáncer y estrategias terapéuticas.

Gerhard Gröbner, PhD, científico de la Universidad de Umeå y coautor principal del artículo publicado por el equipo en Science Advances, dijo: "Los hallazgos únicos aquí no solo tendrán un impacto significativo en el campo de la investigación de la apoptosis, sino que también abrirán puertas para explorar Bax y sus parientes como objetivos interesantes en la terapia contra el cáncer, por ejemplo, ajustando su potencial para matar células". Gröbner, junto con el coautor principal y científico de STFC Neutron y Muon Source, Luke Clifton, PhD, y socios de European Spallation Source en Suecia, informaron sus hallazgos en un artículo titulado "Creación de complejos Bax-lípidos distintivos en superficies de membrana mitocondrial impulsa la formación de poros para iniciar la apoptosis". En su artículo, escribieron: "Nuestros hallazgos brindan una comprensión molecular sólida de la perforación de la membrana mitocondrial por la proteína Bax que mata células e iluminan las fases iniciales de la muerte celular programada". El estudio representa el más reciente de una serie de colaboraciones de investigación del equipo que investiga las proteínas celulares responsables de la apoptosis.

La apoptosis es esencial para la vida humana, y su alteración puede hacer que las células cancerosas crezcan y no respondan al tratamiento del cáncer. En las células sanas, la apoptosis está regulada por dos proteínas, Bax y Bcl-2, que tienen funciones opuestas. "Los miembros multidominio más destacados de la familia Bcl-2 son la proteína X asociada a Bcl-2 apoptótica (Bax) y la propia proteína Bcl-2 antiapoptótica", explicaron los investigadores.

La proteína Bax soluble es responsable de la eliminación de células viejas o enfermas y, cuando se activa, perfora la membrana externa mitocondrial de la célula para formar poros que desencadenan la muerte celular programada. Esto puede compensarse con Bcl-2, que está incrustado dentro de la membrana mitocondrial, donde actúa para prevenir la muerte celular prematura al capturar y secuestrar proteínas Bax. "Los miembros pro y antiapoptóticos de esta familia se encuentran en el MOM y allí arbitran el destino de la célula: membrana intacta y supervivencia versus permeabilización y muerte", afirmaron además los autores. "La falla en este proceso de regulación puede causar varios trastornos patológicos que van desde defectos embrionarios hasta cáncer. En las células cancerosas, la proteína de supervivencia Bcl-2 se produce en exceso, lo que conduce a una proliferación celular desinhibida. Aunque hace mucho que se sabe que este proceso es importante para el desarrollo del cáncer, el papel preciso de Bax y la membrana mitocondrial en la apoptosis no ha sido claro hasta ahora."Aunque se estudió intensamente, el mecanismo molecular por el cual estas proteínas crean poros apoptóticos sigue siendo difícil de alcanzar", continuaron los investigadores.

Para su estudio, el equipo utilizó una técnica conocida como reflectometría de neutrones (realizada con los instrumentos avanzados ISIS Surf y Offspec) para estudiar en tiempo real la forma en que la proteína Bax interactúa con los lípidos presentes en la membrana mitocondrial, durante las etapas iniciales de la apoptosis. . Al emplear el etiquetado de isótopos de deuterio, determinaron por primera vez que cuando Bax crea poros, extrae lípidos de la membrana mitocondrial para formar grupos de lípidos-Bax en la superficie mitocondrial.

Mediante el uso de reflectometría de neutrones con resolución temporal en combinación con la espectroscopia infrarroja de superficie en el biolaboratorio ISIS, pudieron ver que esta creación de poros se produjo en dos etapas. La rápida adsorción inicial de Bax en la superficie de la membrana mitocondrial fue seguida por una formación más lenta de poros que destruyen la membrana y grupos de lípidos de Bax, que ocurrieron simultáneamente. Este proceso de perforación más lento se produjo en escalas de tiempo de varias horas, comparable a la muerte celular in vivo.

Esta es la primera vez que los científicos encuentran evidencia directa de la participación de los lípidos mitocondriales durante la perturbación de la membrana en la muerte celular iniciada por las proteínas Bax. Los hallazgos se basan en trabajos previos del equipo sobre el mecanismo molecular de Bcl-2 unido a la membrana, para informar una comprensión más completa de las primeras etapas de la apoptosis. "La vista detallada del ensamblaje de poros Bax con el descubrimiento de grupos de lípidos Bax obtenidos por nuestro enfoque NR resuelto en el tiempo proporciona una base sólida para comprender la función de destrucción de membrana de los miembros multidominio apoptóticos de la familia Bcl-2 en general y abre el camino para superar su inhibición molecular en muchos tumores en la búsqueda de terapias contra el cáncer", comentaron los científicos.

Clifton sugirió: "Este trabajo ha hecho avanzar nuestro conocimiento de los procesos fundamentales de las células de mamíferos y ha abierto interesantes posibilidades para futuras investigaciones. Comprender cómo se ven las cosas cuando las células funcionan correctamente es un paso importante para comprender qué es lo que falla en las células cancerosas, por lo que esto podría abrir puertas a posibles tratamientos... Por lo que podemos decir, este mecanismo por el cual Bax inicia la muerte celular no se había visto antes. Una vez que sepamos más sobre la interacción entre Bax y Bcl-2 y cómo se relaciona con este mecanismo, tendremos una imagen más completa de un proceso que es fundamental para la vida humana. Este trabajo realmente muestra las capacidades de la reflectometría de neutrones en estudios estructurales sobre bioquímica de membranas".

Los autores concluyeron además: "Estos resultados brindan detalles estructurales y cinéticos de precisión sobre la remodelación de Bax de la MOM y brindan una explicación de los eventos superpuestos de formación de poros y complejación de lípidos. Por lo tanto, reflejan la actividad de Bax en las mitocondrias durante la apoptosis, lo que demuestra cómo el Bcl apoptótico -2 proteínas como Bax remodelan la arquitectura supramolecular de la capa de MOM para impulsar aún más la apoptosis hacia su objetivo final, la eliminación de las células condenadas".

Se planea investigación adicional en ISIS para dilucidar aún más el mecanismo molecular de la apoptosis y, en particular, para caracterizar la interacción entre Bax y Bcl-2. Se espera que esto produzca conocimientos que abran nuevas vías de investigación para continuar desarrollando nuestra comprensión de los procesos celulares necesarios para la vida humana.

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